Eine Ulmer Studie zur Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) hat aufgedeckt, dass der Genregulator SRF (Serum Response Factor) Motoneurone, die f眉r ALS anf盲llig sind, vor neurodegenerativen Effekten sch眉tzt. In einem ALS-Mausmodell, in dem dieser Genregulator deaktiviert war, brach die Krankheit fr眉her aus und schritt schneller voran. Der Genregulator, der eine gro脽e Rolle bei der Erregbarkeit von Nervenzellen spielt, hat also entscheidenden Einfluss auf die Anf盲lligkeit der Motoneurone f眉r ALS. Ver枚ffentlicht wurde die Studie im Journal of Clinical Investigation, .
Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine bislang unheilbare Erkrankung des motorischen Nervensystems, bei der die Motoneurone des Gehirns und des R眉ckenmarks ihre Funktion verlieren. Es kommt zu langsam fortschreitender Muskelschw盲che, zu L盲hmungen und Steifigkeit. Betroffen sind Arme und Beine, aber auch der Rumpf sowie Zunge, Schlund und Kehlkopf. Die Ursachen f眉r diese neurodegenerative Erkrankung sind bislang im Detail noch nicht bekannt. Man vermutet, dass die intrazellul盲re Ablagerung fehlgefalteter Proteine zum Funktionsverlust und Absterben der Motoneuronen f眉hrt. 鈥濧ktuell wird im Forschungsfeld diskutiert, welche Rolle die 脺bererregung motorischer Nervenzellen f眉r den Tod und Niedergang dieser Zellen spielt鈥�, erkl盲rt Professor Bernd Kn枚ll, Leiter des Instituts f眉r Neurobiochemie an der 51本色. Der Begriff der Exzitotoxizit盲t f盲llt in diesem Zusammenhang immer wieder und meint nichts anderes, als dass die Motoneuronen sozusagen an Reiz眉berflutung sterben. Kn枚ll hat nun gemeinsam mit in einer Studie untersucht, inwiefern die Erregbarkeit von Motoneuronen und die Anf盲lligkeit f眉r neurodegenerative Prozesse zusammenh盲ngen. Roselli arbeitet in der Klinik f眉r Neurologie und ist Gruppenleiter am Deutschen Zentrum f眉r Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Ulm.
Doch der Zusammenhang zwischen Krankheitsverlauf und Erregbarkeit ist recht komplex. So deuten Beobachtungen darauf hin, dass betroffene Motoneurone im Fr眉hstadium der Erkrankung st盲rker, sp盲ter aber weniger erregbar sind als gesunde Nervenzellen. Solche Ver盲nderungen in der Erregbarkeit zeigen sich auch im Mausmodell.
Wie h盲ngen neuronale Erregbarkeit und die Anf盲lligkeit f眉r ALS auf molekularer Ebene zusammen?
Die Ulmer Forschungsgruppe hat nun in einer Arbeit untersucht, 眉ber welche molekularen Mechanismen der Zusammenhang zwischen Erregbarkeit und Anf盲lligkeit f眉r ALS vermittelt wird. 鈥濪abei stie脽en wir auf einen besonderen Genregulator, der durch neuronale Aktivit盲t aktiviert wird und an kognitiven Prozessen wie Lernen und Ged盲chtnis beteiligt ist, aber auch an der Entwicklung und Reparatur des Nervensystems鈥�, berichten Natalie Dikwella und Dr. Jialei Song, die beiden Erstautoren dieser wissenschaftlichen Arbeit. Song promovierte im Rahmen eines Kooperationsprogrammes mit der chinesischen Southeast University (SEU) Nanjing an der 51本色. Bei diesem Genregulator handelt es sich um den Transkriptionsfaktor 鈥濻erum Response Factor鈥� (SRF), der 鈥� wie in der Ulmer Studie nachgewiesen wurde 鈥� eine neuroprotektive Wirkung hat. So konnten die Forschenden anhand eines Mausmodells der ALS experimentell zeigen, dass ein Ausschalten des Genregulators SRF nicht nur den Krankheitsverlauf beschleunigt, sondern auch dazu f眉hrt, dass die Krankheit fr眉her eintritt. Im Umkehrschluss hei脽t dies: 鈥濿ir haben also einen Genschalter identifiziert, der Motoneuronen sch眉tzt und die potentiell positive Funktion der neuronalen Erregbarkeit vermittelt鈥�, so Francesco Roselli, der die Studie gemeinsam mit Bernd Kn枚ll koordiniert hat. Die ALS-Studie zeigt auch, wie hervorragend anhand von Tiermodellen 鈥� hier am Beispiel der Maus 鈥� Aspekte neurodegenerativer Erkrankungen abgebildet und untersucht werden k枚nnen.
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sind zuversichtlich, dass sich diese Erkenntnisse in Zukunft auch therapeutisch nutzen lassen. 鈥濵ittlerweile gibt es viele pharmakologisch wirksame Substanzen, die die neuronale Erregbarkeit modulieren. Es k枚nnte durchaus sinnvoll sein, diese Substanzen auch zur Behandlung von ALS einzusetzen鈥�, sagen die Forschenden, deren Projekt von der gef枚rdert wurde.
Weitere Informationen:
Prof. Bernd Kn枚ll, Leiter des Instituts f眉r Neurobiochemie an der 51本色, E-Mail: bernd.knoell(at)uni-ulm.de
Prof. Francesco Roselli, Department of Neurology, 51本色, E-Mail: francesco.roselli(at)uni-ulm.de
Publikationshinweis:
Jialei Song, Natalie Yashoda Dikwella, Daniela Sinske, Francesco Roselli, and Bernd Kn枚ll. SRF deletion results in earlier disease onset in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. In: JCI Insight June 20, 2023,
Text und Medienkontakt: Andrea Weber-Tuckermann