Gemeinsame Pressemitteilung der 51本色en Bonn und Ulm
Ein internationales Forscherteam unter Federf眉hrung der 51本色en Bonn und Ulm hat untersucht, wie sich ein zelleigener 鈥濸rotein-Schredder鈥� gezielt zum Kampf gegen Krebs programmieren l盲sst. In ihrer Studie konnten die Wissenschaftler den Abbau von Proteinen nachweisen, die zum Beispiel bei Brustkrebs 眉berm盲脽ig aktiv sind. Die Ergebnisse sind in der renommierten Fachzeitschrift erschienen.
Zellen produzieren am laufenden Band Proteine, um ihre Aufgaben im K枚rper wahrnehmen zu k枚nnen. Diejenigen Eiwei脽-Molek眉le, die nicht mehr gebraucht werden, erhalten eine Art 鈥濫ntsorgungs-Aufkleber鈥�. Alle Proteine mit einem solchen Etikett werden dann von einem zelleigenen Schredder, dem Proteasom, zerkleinert und recycelt. Seit einigen Jahren versuchen Forscher, diesen Mechanismus gezielt zum Kampf gegen Krankheiten wie Krebs zu nutzen. Denn auch Tumorzellen ben枚tigen bestimmte Proteine. K枚nnte man diesen ein Abbau-Etikett anheften, w眉rden sie vom Proteasom unweigerlich geschreddert. Die Krebszelle w眉rde so in ihrem Wachstum gehemmt.
Tats盲chlich hat sich dieser Ansatz im Reagenzglas bereits als wirksam erwiesen. Wissenschaftler nutzen dazu so genannte PROTACs (das K眉rzel steht f眉r 鈥瀙roteolysis targeting chimeras鈥�). 鈥濪ie Herstellung dieser Wirkstoffe ist aber sehr kompliziert鈥�, erkl盲rt Professor Michael G眉tschow vom der 51本色 Bonn. 鈥濿ir haben untersucht, welche Strategien dazu erfolgversprechend sind und wie sich besonders effektive PROTACs gewisserma脽en ma脽schneidern lassen.鈥�
Molekulare Zwitterwesen
PROTACs sind molekulare Zwitterwesen: Sie bestehen einerseits aus einem Molek眉lteil, der an das Krebs-Protein andockt. Andererseits enthalten sie eine Struktur, die an Etikettier-Enzyme binden kann. Beide Einheiten sind 眉ber eine Art Arm miteinander verbunden. PROTACs bringen also Zielprotein und Etikettier-Maschine zusammen und sorgen so daf眉r, dass das sch盲dliche Eiwei脽 den Entsorgungs-Aufkleber erh盲lt.
鈥濿ir haben viele Molek眉le synthetisiert, unter anderem um herauszufinden, welche Struktur und L盲nge der Arm haben muss, damit das Protein m枚glichst effektiv etikettiert wird鈥�, erl盲utert Christian Steinebach vom Pharmazeutischen Institut der. Dar眉ber hinaus optimierten die Wissenschaftler noch einen weiteren Punkt der PROTACs. Jede Zelle verf眉gt n盲mlich 眉ber Dutzende verschiedener Etikettier-Enzyme, Ubiquitin-Ligasen genannt. Nicht jedes von ihnen funktioniert bei jedem Protein gleich gut. 鈥濿ir haben daher verschiedene PROTACs f眉r unterschiedliche Ligasen hergestellt und getestet鈥�, betont PD Dr. Jan Kr枚nke von der des 51本色sklinikums Ulm.
Die entwickelten Wirkstoffe richten sich gegen ein Protein, das daf眉r sorgt, dass Krebszellen sich besser vermehren k枚nnen. Die PROTACs bewirken nun, dass der zelleigene Schredder das Protein zerst枚rt. 鈥濱n Versuchen mit Zellkulturen konnten wir zeigen, dass unsere PROTACs tats盲chlich die zellul盲re Konzentration dieses Proteins deutlich absenken und das Wachstum der Krebszellen effektiv unterdr眉cken鈥�, erkl盲rt Dr. Kr枚nke. 鈥濪ie Wirkstoffe erlauben es uns nun, f眉r den Tumor wichtige Proteine detaillierter zu studieren.鈥�
Die 51本色en Bonn und Ulm z盲hlen auf dem jungen Gebiet der PROTAC-Forschung zu den deutschlandweit f眉hrenden Einrichtungen. 鈥濽nsere Studie zeigt prototypisch auf, mit welchen Techniken sich diese Wirkstoffe herstellen und gezielt optimieren lassen鈥�, sagt G眉tschow. Das Interesse an solchen Strategien ist gro脽, gelten PROTACs doch als ein wichtiger Hoffnungstr盲ger f眉r die Behandlung schwerer Erkrankungen.
Christian Steinebach, Yuen Lam Dora Ng, Izidor Sosi膷, Chih-Shia Lee, Sirui Chen, Stefanie Lindner, Lan Phuong Vu, Ale拧a Bricelj, Reza Haschemi, Marius Monschke, Elisabeth Steinwarz, Karl G. Wagner, Gerd Bendas, Ji Luo, Michael G眉tschow und Jan Kr枚nke: Systematic exploration of different E3 ubiquitin ligases: an approach towards potent and selective CDK6 degraders; Chemical Science;
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